1. Nature：靶向唾液酸可增强抗体药物抗肿瘤免疫活性
2. Science：新型纳米蛋白装置可降低CAR-T脱靶，提高安全性
3. Cancer Discovery：ATP桥接抗原抗体技术可规避靶点毒性问题
   
4. 首个国产ADC药物上市申请获CDE审批
5. 通用型CD19 CAR-T细胞疗法获FDA快速通道资格
   

药物开发

Nature：靶向唾液酸可增强抗体药物抗肿瘤免疫活性

8月20日，Nature chemical biology在线发表了来自斯坦福大学的最新研究。该研究提供了一种靶向唾液酸化蛋白的全新的抗体药物设计方法，为靶向肿瘤表面抗原和免疫检验点提供了一种新的双抗构建思路，并证明靶向唾液酸可增强抗体药抗肿瘤免疫活性。

肿瘤对抗肿瘤免疫的机制中，一个重要原因就是肿瘤细胞膜蛋白或脂质分子会过度唾液酸化，通过与免疫细胞的Siglec结合，启动抑制性信号途径。

研究人员使用HER2抗体曲妥珠单抗偶联唾液酸酶，在对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性肿瘤小鼠模型中，发现曲妥珠单抗-唾液酸酶偶联物（T-Sia2）表现出抗肿瘤活性，抑制了肿瘤生长。研究人员构建了多个对照分子，包括唾液酸酶活性去除（T-Sia-LOF）的分子，后者不能抑制肿瘤的生长。进一步，研究人员敲除Siglec-E，T-Sia-LOF与T-Sia2的抗肿瘤活性即无区别。证明T-Sia的协同效应依赖于Siglec-E。

(信息来源：

https://www.nature.com/articles/s41589-020-0622-x)

Science：新型纳米蛋白装置可降低CAR-T脱靶，提高安全性

8月20日，Science发表了一篇来自华盛顿大学（UW）医学院的最新研究。该研究设计了一种由合成蛋白制成的新型纳米级装置Co-LOCKR，可以使得治疗分子能够精确的靶向特定的目标细胞，同时保护了健康的正常细胞，降低了脱靶效应，增强了CAR-T细胞的安全性。

此新型纳米装置Co-LOCKR (Colocalization-dependant Latching Orthogonal Cage / Key pRoteins) 由多种合成蛋白质构成，基于布尔逻辑来识别癌细胞。其原理是通过不同蛋白质识别细胞表面的不同标志物，从而发挥布尔逻辑中的“not”、“and”、“or”运算逻辑，只有满足预定逻辑的不同标志物被检测到，这些蛋白质就会结合然后激活一种分子信标，然后表达预定的生物学活性（例如细胞杀伤），从而使得靶细胞（例如免疫细胞）对这些细胞进行杀伤。在同一细胞表面，携带“and”运算符的两个蛋白需要同时存在。同理，“or”运算符蛋白质的存在，可以使得存在三种抗原的细胞被识别。而“not”运算符蛋白质将识别健康的正常细胞，只要存在一个“not”运算符蛋白，无论是否存在“and”和“or”运算符蛋白，这个细胞均被识别为健康正常细胞。在实验室中，研究人员将Co-LOCKR、CAR-T细胞和大量标志物不同的细胞群（有的仅具备一个标志物，有的两个，有的三个）混合在一起。结果显示，仅有存在两种预定标志物的细胞被CAR-T所杀死。

(信息来源：

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/08/19/science.aba6527/tab-pdf)

Cancer Discovery：ATP桥接抗原抗体技术可规避靶点毒性问题

8月25日，Cancer Discovery发表了来自中外制药的最新研究。该研究公布了使用SWITCH技术平台开发的新一代4-1BB抗体STA551的临床前数据。体外试验证明，STA551与4-1BB的结合依赖于ATP，所以其仅在肿瘤微环境中结合靶抗原4-1BB，靶抗原介导的清除远远少于对照抗体Urelumab。因此，STA551表现出更持久的药代动力学特征。有效性方面，STA551与Urelumab相当；但在与PD-L1抗体联用时，STA551表现出极强的协同效应，而Urelumab则未能有此效应。

SWITCH的设计是基于肿瘤微环境高浓度的ATP，通过在体外筛选和构建旨在高浓度ATP条件下结合靶抗原的抗体，即通过ATP桥接抗体和靶抗原。SWITCH平台的抗体和传统抗体在结构上类似，不需要屏蔽肽，在肿瘤微环境也不需要复杂的酶切生化反应过程，因此相对于需要酶切的前抗体技术来说理论上更容易达到目的。对于CTLA-4、4-1BB、OX40、CD40等毒性为普遍问题的靶点来说，ATP桥接技术更是很好的规避了毒性问题。

(信息来源：

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/08/22/2159-8290.CD-20-0328)

首个国产ADC药物上市申请获CDE审批

8月26日，CDE官网显示，荣昌生物注射用纬迪西妥单抗（Disitamab vedotin，RC48，爱地希）治疗局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的新药上市申请被正式受理，并被纳入优先审评审批程序。这也是CDE首个审批的国产抗体偶联药物（ADC）申请。

此次申请基于纬迪西妥单抗三线治疗HER2表达的晚期胃癌患者、包括HER2低表达（IHC 2+/FISH-）的关键性II期临床研究。临床结果显示，实验组客观缓解率（ORR）为23.6%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）为7.5个月，临床不良事件以轻中度为主。

(信息来源：

http://www.remegen.cn/Invest2.aspx?ID=221;

http://www.cde.org.cn/.)

通用型CD19 CAR-T细胞疗法获FDA快速通道资格

8月19日，Precision BioSciences宣布美国FDA已授予其研发的通用型CD19 CAR-T细胞疗法PBCAR0191治疗晚期B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的快速通道资格（FTD）。 

PBCAR0191是一种通用型同种异体CD19 CAR-T细胞疗法，来源于合格供体的T细胞，经过基因编辑去除内源性T细胞受体（TCR）的表达、并将CAR插入同一位点制备而成。

目前，PBCAR0191正在进行一项临床I/IIa期多中心、非随机、开放标签、平行分配、剂量递增和剂量扩展研究（NCT03666000），以评估PBCAR0191在成人R/R B-ALL和R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的安全性和耐受性。

(信息来源：

https://investor.precisionbiosciences.com/news-releases/news-release-details/precision-biosciences-receives-fast-track-disease-designation-us)

Cabometyx联合Opdivo组合疗法一线治疗晚期肾细胞癌提交FDA上市申请

8月24日，Exelixis宣布已向美国FDA提交Cabometyx (cabozantinib) 联合Opdivo (nivolumab) 的补充新药申请（sNDA），用于一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。

此次sNDA申请基于关键性III期临床试验CheckMate-9ER的结果。试验结果显示，治疗既往未经治疗的晚期或转移性RCC患者，“靶向+免疫”治疗方案Cabometyx + Opdivo联合治疗相对一线标准护理药物Sutent（sunitinib，一种酪氨酸激酶抑制剂，辉瑞研制）显著延长了无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），提高了客观缓解率（ORR）。这一试验的详细结果将在今年9月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布。

肾细胞癌（RCC）是成人中最常见的肾癌类型；被诊断为转移性或晚期肾癌的患者，5年生存率仅为12.1%。

(信息来源：

https://www.businesswire.com/news/home/20200824005113/en)

临床研究

8月22日，诺华宣布在研抗PD-1疗法spartalizumab（PDR001）联合靶向疗法Tafinlar（dabrafenib，一种BRAF抑制剂）和Mekinist（trametinib，一种MEK抑制剂）一线治疗晚期黑色素瘤的III期临床试验COMBI-i研究未达到无进展生存期（PFS）主要终点。试验结果显示，与安慰剂+Tafinlar+Mekinist治疗组相比，spartalizumab+Tafinlar+Mekinist治疗组中的无进展生存期（PFS）没有表现出显著改善。完整的结果将在未来召开的医学会议上公布。

Spartalizumab是一款抗PD-1疗法，该药是一种人源化IgG4单抗，可靶向PD-1并阻断其与PD-L1/PD-L2的相互作用，从而阻止PD-1介导的抑制性信号转导，使T细胞激活。

(信息来源：

https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-study-evaluating-investigational-spartalizumab-pdr001-combination-tafinlar-mekinist-advanced-melanoma)

基础研究

8月5日，Gastroenterology发表了来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的最新研究。该研究发现了一种胰腺癌新靶点——蛋白磷酸酶1调节因子亚基1B（PPP1R1B），在小鼠体内抑制该蛋白可以阻止胰腺癌的致命性转移。

科学家们首先构建了不能产生肿瘤生存驱动因子HIF1A的胰腺癌小鼠模型（EKPC），结果发现小鼠的肿瘤侵袭性变强，生存期变短。研究后发现小鼠体内PPP1R1B蛋白质含量增加。当敲除编码PPP1R1B的基因时，小鼠的转移瘤显著减少，这提示抑制该蛋白质的药物可以阻止胰腺癌的扩散。通过分析后发现，HIF1A和PPP1R1B之间存在显著的负相关，进一步研究揭示了PPP1R1B促进胰腺癌转移的通路：HIF1A的缺失使得PPP1R1B表达增加，导致Mdm2 Ser166的磷酸化增加，促进p53的降解，从而促进胰腺癌的侵袭和转移。这是PPP1R1B在胰腺癌和肿瘤转移中作用机制的首次发现，由于PPP1R1B在结肠癌、肺癌和前列腺癌等癌症中也高表达，因此该靶点可能不仅限于胰腺癌。

(信息来源：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0016508520350095)

法规政策

8月24日，国家药品监督管理局药品审核中心发布了《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》。目前我国尚无免疫原性研究相关技术规范，为鼓励和引导规范开展免疫原性相关研究，药审中心组织起草了本指导原则（征求意见稿）。该指导原则规范了免疫原性研究内容，对抗药抗体检测的实验设计、方法学开发与验证、试验内容进行了明确说明。

(信息来源：

http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=7cebf866ec997239)

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