1. 治疗多发性骨髓瘤的多肽药物偶联物新药melflufen获FDA优先审查
2. Nature Medicine：新型双特异性CAR-T可帮助对抗HIV感染
3. Science：BTN3A1可通过协调αβ T细胞和γδ T细胞调控抗肿瘤反应
   
4. JEM：AKT抑制剂与PD-1抗体联合用药治疗胶质母细胞瘤的机制研究
5. Cancer Cell：HPK1可成为T细胞免疫疗法新靶点
   

药物开发

治疗多发性骨髓瘤的多肽药物偶联物新药melflufen获FDA优先审查

8月31日，FDA受理了Oncopeptides AB公司提交的多肽药物偶联物（PDC）melflufen的新药申请（NDA），用于联合地塞米松治疗经三线治疗后的难治性/复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）的成人患者，并给予了优先审查权。

Melflufen的上市申请基于名为HORIZON的II期临床研究结果。临床试验入组患者包括已三线治疗的难治亚组、髓外疾病亚组、具有细胞遗传学高危特征的患者亚组。其中对难治亚组的总缓解率ORR达26%、中位无进展生存期PFS达3.9个月、中位总生存期OS达11.2个月。

Melflufen为首创的多肽药物偶联物（peptide drug conjugate，PDC），由烷化剂felphalan (马法兰) 药物、Linker和肽链组成；通过肽链与氨肽酶的结合靶向肿瘤细胞，并发挥药物的杀伤作用。肽酶在蛋白质稳态中起关键作用，并在细胞进程（例如细胞周期进程和程序性细胞死亡）中发挥重要作用。研究发现，在R/RMM细胞中，氨基肽酶高表达。

(信息来源：

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-priority-review-of-melflufen-for-patients-with-triple-class-refractory-multiple-myeloma-301120645.html)

Nature Medicine：新型双特异性CAR-T可帮助对抗HIV感染

8月31日，Nature Medicine发表了来自Jim Riley教授等团队的最新研究。该研究设计了一种新型双特异性CAR-T细胞免疫疗法，能够特异性靶向感染HIV的细胞，帮助对抗HIV感染。在HIV感染的小鼠模型中，CAR-T细胞治疗让HIV复制速度变慢、血液中的HIV病毒数量减少、被病毒感染的细胞减少。

因为HIV主要感染T细胞，这种新型CAR-T细胞要能够杀伤HIV感染细胞以外，还需要在体内存活且避免被HIV感染。这种CAR-T细胞装备了两种CAR；它们共有CD4蛋白胞外域，能够靶向HIV感染的细胞；此外，两种CAR分别包含4-1BB/CD3-ζ和CD28/CD3-ζ胞内域，前者可以刺激T细胞增殖和持久性，后者用来增强T细胞杀死被感染细胞的能力。与此同时，这种CAR-T细胞上还添加了膜融合抑制剂C34-CXCR4，用于防止HIV附着，起到保护CAR-T细胞免受HIV感染的作用。

(信息来源：

https://www.nature.com/articles/s41591-020-1039-5)

诺华新型三特异性抗体专利公开

8月28日，诺华三特异性抗体专利CN201880086747.X公开，涵盖了多个肿瘤相关抗原靶点，对其功能机制进行了深入研究，且已建构了成熟骨架，可以为更多的生物制药企业在多特异性抗体赛道提供宝贵的经验。

该三特异性抗体靶向CD3/CD2/TAA，分子结构具有固定的模板，分别特异性结合至人CD2的抗原结合模块1 (ABM1) ；特异性结合至人T细胞受体 (TCR) 复合物的组分即CD3的抗原结合模块2 (ABM2) ；特异性结合至人肿瘤相关抗原 (TAA) 的抗原结合模块3 (ABM3) 。

(信息来源：

http://www.soopat.com/Patent/201880086747)

阿斯利康PD-L1单抗durvalumab获欧盟批准用于一线治疗广泛期小细胞肺癌

9月1日，阿斯利康宣布，欧盟委员会（EC）已批准抗PD-L1单抗durvalumab（商品名：Imfinzi）联合含铂化疗（依托泊苷+卡铂或顺铂），用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。

该适应症批准基于名为CASPIAN的III期临床试验的结果。CASPIAN试验比较了Imfinzi+含铂化疗 (依托泊苷+卡铂或顺铂) 、Imfinzi+tremelimumab+含铂化疗、含铂化疗三种方案一线治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性。数据显示（2020年5月），Imfinzi+含铂化疗维持死亡风险比单独含铂化疗组降低了25%；中位总生存期OS 12.9个月，24个月无进展生存率11%， 显著高于单独含铂化疗组的10.5个月和2.9%；且安全性及耐受性符合要求。

Imfinzi是一种人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1跟PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并促进免疫反应。

(信息来源：

https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/imfinzi-approved-in-EU-for-small-cell-lung-cancer.html)

基础研究

8月21日，Science发表了来自H. Lee Moffitt癌症中心研究团队的最新研究。已知嗜乳脂蛋白BTN3A1过表达可以提高 γδ T细胞的浸润，该研究发现嗜乳脂蛋白BTN3A1抑制肿瘤反应性αβ T细胞的激活的机制；进一步小鼠模型发现抗BTN3A1的抗体治疗不仅能够重塑 αβ T细胞的抗肿瘤效应，还能恢复γδ T细胞对表达BTN3A1癌细胞的细胞毒性作用。

研究人员构建了过表达BTN3A1的（MHC-I-）CD32+K562人工抗原提呈细胞（BTN-K32 aAPCs），通过体外T细胞-抗原提呈细胞共培养实验等实验发现BTN3A1是通过阻断N-糖基化CD45从免疫突触的分离，从而有效阻碍免疫突触的形成，最终抑制αβ T细胞的活化及效应功能。研究人员构建了人卵巢癌小鼠肿瘤模型，结果发现靶向BTN3A1的抗体治疗能同时增强了αβ T细胞和γδ T细胞的抗肿瘤效应，且抑瘤效果优于抗PD-1抗体nivolumab。在过表达BTN3A1的转基因小鼠中也观察到了类似的结果。

靶向BTN3A1的治疗手段不仅能够协同 αβ T 和γδ T细胞来杀伤已确立的肿瘤，同时对耐受现有免疫疗法的肿瘤提出一个全新的潜在治疗策略。

(信息来源：

https://science.sciencemag.org/content/369/6506/942)

JEM：AKT抑制剂与PD-1抗体联合用药治疗胶质母细胞瘤的机制研究

8月27日，Journal of Experimental Medicine在线发表了来自吕建新/吕志民团队的最新研究。该研究发现了胶质母细胞瘤（GBM）中AKT/β-catenin通路对免疫检查点PD-L1调控的机制，且在小鼠GBM模型中，发现AKT抑制剂与PD-1抗体联合用药疗效优于单药治疗。

研究人员通过胶质瘤标本分析，发现激活的β-catenin水平与PD-L1表达水平呈正相关，而与肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞数呈负相关。进一步研究发现Wnt通路和EGFR通路激活均可促使β-catenin激活，随后引起PD-L1的表达水平升高；同时，研究人员还发现AKT介导了Wnt通路和EGFR通路对β-catenin/PD-L1的调控作用。基于该研究结果，研究人员使用AKT抑制剂MK2206与PD-1抗体联合用药治疗小鼠GBM模型，发现联合用药不但能更有效地促进肿瘤中CD8+T细胞的浸润水平，同时还能更显著地延长荷瘤小鼠的生存期，治疗效果远好于单药治疗。

胶质母细胞瘤是一类常见的原发性恶性脑肿瘤。GBM患者经过手术放化疗等治疗手段后，其生存中位数仅为14个月左右，五年的生存率仍不到5%，因此GBM是当今肿瘤治疗中的重大挑战之一。

(信息来源：

https://rupress.org/jem/article/217/11/e20191115/152055/Catenin-induces-transcriptional-expression-of-PD?searchresult=1)

Cancer Cell：HPK1可成为T细胞免疫疗法新靶点

8月28日，Cancer Cell发表了来自廖学斌/魏来团队的最新研究。该研究发现HPK1是T细胞功能障碍的介体，敲除编码HPK1的MAP4K1可改善T细胞的衰竭，且可提高CAR-T免疫治疗疗效。

研究人员发现，HPK1-NFκB-Blimp1信号轴介导T细胞功能障碍，MAP4K1（编码HPK1）的高表达与T细胞衰竭增加和某些癌症类型患者的较差生存有关。进一步，研究人员构建了MAP4K1^KO小鼠模型，发现MAP4K1敲除小鼠中肿瘤的生长比野生型小鼠慢，并且浸润性T细胞的衰竭程度降低，活性和增殖性更高。进一步实验发现，药理学抑制、蛋白水解、或靶向嵌合体（PROTAC）介导的HPK1耗竭，在各种临床前血液和实体瘤的小鼠模型中提高了CAR-T细胞免疫疗法的功效。这些策略比在CAR-T细胞中遗传敲除PD-1更有效。

恢复T细胞活力的癌症免疫疗法（例如检查点抑制剂疗法）已在临床收到疗效，但许多患者未达到持久反应，其可能原因是衰竭的T细胞处于稳定的表观遗传状态，从而限制了活力恢复。本次研究揭示HPK1可成为稳定调节T细胞衰竭或功能障碍的可药物化靶标。

(信息来源：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30375-5)

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